Melty Blood, Tsukihime'den bir yıl sonra ve Kagetsu Tohya'dan birkaç gün sonra geliyor. 2001 yılının Ağustos ayının başında Shiki Tohno, Ekim 1999'un son haftalarında Tsukihime'de yaşananlara benzer şekilde Misaki Kasabasında yeni bir dizi cinayet işlendiğini duyar. Katili ararken Sion Eltnam Atlasia ile tanışır ve Sion Eltnam Atlasia onunla kavga ederek onu yakalamaya çalışır. Dövüşten sonra, onu yakalamaya çalışmasının nedeninin, "Vampirizmin tedavisi" hakkında bilgi alabilmek için "Gerçek Ata" (Arcueid'e atıfta bulunarak) ile temasa geçmek olduğunu açıklar. Shiki daha sonra bu görevde ona yardım etmeye karar verir.